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実中研歴史ミュージアム

今日、実験動物を使用するイン・ビボ実験医学分野で世界トップの業績を誇る実験動物中央研究所(実中研)は、国、教育機関、企業、そのいずれにも属さない、極めてユニークな存在である。 このミュージアムでは実中研の過去から現在に至るまでの70年近い道のりを、実際にあった興味深いエピソードを交えながら紹介していく。


1)ルーツ
年代 事項
1947年 野村達次の母増子と姉美智子が大磯の野村邸でマウスの飼育開始。
1951年 安東洪次・田嶋嘉雄両博士が実験動物研究会を設立。
1952年 実験動物中央研究所が東京・西多摩に設立される。
野村増子と美智子がスナネズミの実験動物化に成功。
1954年 固形飼料の供給開始。

左から安東、田嶋、野村
人生にはその後の生き方を決定づけてしまうような一瞬がある。 実中研の前理事長である野村達次の場合、それは自分の勤め先の東大伝染病研究所の上司で恩師の安東洪次医学博士から投げかけられた問いかけであった。「いま君がやっている実験を掘り下げて、何かの発見に達することも、それなりに意義のあることだ。しかし他方、君がいま使っている実験動物のレベルを、もう一段引き上げることができれば、それを使う日本の医学の研究水準全体が、確実に一段上がる。君はそのどちらを選ぶか」と。 この問いかけがあった1950年から1951年頃の日本は、まだまだ戦後復興期で人間の食料確保がやっとの時代である。実験動物は農家の副業として片手間で作られていたから、品質などは問うことも出来ないほど粗悪だった。
1954年、野村達次が医学研究者の道を捨て実験動物生産業者となったのには、こうした背景があった。 だがそのさらに背後には、若き研究者の野村達次がすでに良質な実験動物を自分で作り出し、実験に使っていたという事実があった。 野村達次と実験動物の出会い、そのルーツを辿ってみよう。

マウスとの出会い

大磯にあった旧野村邸
野村達次が実験動物をそもそも育てようと思ったのには、訳がある。 時は1945年。達次は慶応大学医学部を卒業し、東大伝染病研究所(伝研)に就職した。ところが体調不良のため、大磯の自宅で静養せざるを得なくなった。第二次世界大戦直後のこと、高価な実験動物を新米研究者が自由に使わせてもらえるはずがない。そこで達次は、静養している間にせめて自分が実験に使うマウスくらいは自分で育ててみようと思った。その話を聞いた達次の女友達が、6匹のつがいのマウスをもらってきてくれた。そして動物好きだった達次の母が、マウスの飼育を引き受けてくれた。これが野村家と実験動物の最初の結びつきとなる。 ちなみに6匹のマウスをもらってきてくれたのは、後に達次の妻となった三井長(ひさ)子である。

安東・田嶋両博士と実験動物研究会

安東洪次博士
だから糞尿とワラが幾重もの層を成し、動物がバタバタと死んでいく戦後日本の劣悪な実験動物の飼育環境に心を痛め、この状況をどうにかしたいと考えた。当時、同じ建物内に職場があった国立予防衛生研究所(予研)の田嶋嘉雄獣医学博士もまた、大陸で潤沢な資金を使っていろんな実験動物を飼い、研究に使ってきた人である。したがって安東博士の呼びかけにすぐさま賛同し、両博士は1951年に『実験動物研究会』を発足させる。

西多摩郡瑞穂町にできた『実験動物中央研究所』

安東・田嶋両博士が率いる『実験動物研究会』は、実験動物の飼育環境改善の重要性を説き、良質な実験動物を社会に提供していくべきだという理念を主張した。その理念を具体的な形にしたのが、野村ファミリーが築いた『実験動物中央研究所』である。その建設にあたっては、達次の父、野村駿吉が機械装置一式の資金を、達次の末弟、松方亮三が建物の建設費を用意した。

かつて西多摩郡瑞穂町にあった実験動物中央研究所
増子と美智子

野村達次の母 故 増子
初期の実験動物の飼育において重要な役割を果たしたのが、達次の母、増子と姉、美智子である。人間の燃料にさえ事欠く時代に、徳川家の瀟洒な別邸だった大磯の野村邸で、マウスを大切に育てた。そして飼育部屋を練炭火鉢で暖め、広い庭も菜園に変えてマウスが食べてくれそうな葉野菜を育てるという、まさにマウス中心の生活を送った。 だから瑞穂町に送られる頃には、野村家のマウスは良質な実験動物になっていた

野村達次の姉 美智子
さらに増子の詳細にわたるマウスの行動観察は、その後、実験動物中央研究所が人工飼料の生産を手掛ける上で、貴重な基礎データとなった。 ところでマウスが引っ越した後、増子と美智子は大磯でいろんな実験動物の開発を試みている。7年の歳月をかけて二人が実験動物化に成功したスナネズミもその一例で、これはやがて米国や欧州で人気の高い実験動物となる

1973年になって紹介されたスナネズミの歴史
(朝日新聞5月11日朝刊)
2)実験動物中央研究所の成立
年代 事項
1956年 米軍406医学総合研究所と契約締結。年間供給量:マウス60,000匹、飼料12,000kg
1957年 実験動物中央研究所が文部科学省直管財団法人として認可される。
米軍上記研究所が契約打ち切り。
サルモネラ症大発生。
1958年 マウスの種親保持のため、達次の自宅に飼育舎建設。青山支所開設。
1959年 目黒支所開設。
大泉支所(群馬県)開設。
サルモネラ症の根絶が不可能なため、西多摩郡の全コロニーを処分。同施設全廃・閉鎖。
大泉支所の飼育施設焼失のため、ウィスター系ラットの生産中止。
1961年 目黒に最初のSPF動物施設完成
1962年 川崎市野川にSPF動物生産施設完成。
SPFマウスの種親を米国より輸入。野川でSPFマウスの生産開始。
達次の決断と米軍施設からの大口発注

達次の研究室の長で恩師でもある安東博士は、かねてより実験動物のレベルを上げることの重要性を説いていた。折しも1953年、野村家秘蔵のシルバー種のハムスターが飼育の不慣れから瑞穂町で全滅してしまう。そして達次は医療研究者の道を選ぶか、それとも実験動物を育てる飼育者の道を選ぶか、安東博士からのかつての問いかけに答えなければならない、その決断の時を迎える。
1954年、安東研究室を離れた達次は一人の実験動物生産業者となり、実中研が作り出したマウスを売り歩くことになる。だが訪問先では「動物屋さんは裏口に回って」とあしらわれ、かつての研究者仲間も「あれは野村の道楽だ」とか、「あいつは研究者の道を捨て、金儲けに走った」と陰口をたたいた。 しかし米軍の第406医学総合研究所だけは様子が違った。達次が持ち込んだ良質なモルモットを「プラチナ級」と手放しに喜び、ついには1955年に年間6万匹のマウスと12トンの固形飼料、当時の為替レートで720万円にものぼる大量発注をしてくれる。

実中研の法人化と瑞穂町の全廃・閉鎖

実中研の寄付行為
実中研設立許可申請書
米軍施設の大量発注を受けた瑞穂町では、飼育舎の増設を含めた各施設の改善が進み、地元の銀行も初めて無担保で金を貸してくれた。こうした追い風を受けて、実中研を法人化しようという動きが出てくる。 1957年8月6日に実中研はついに財団法人となる。
だがその資本約559万円の殆どは、駿吉(達次の父)と松方亮三(達次の弟)からすでに貸与され、瑞穂町で稼働していた土地建物で、あとは友人からの寄付金により成立したつつましい法人組織であった。そして代表理事には安東洪次教授が、常任理事には野村達次が就任した。

達次、背水の陣

ところが実中研が財団法人になったのとほぼ同時に、第406医学総合研究所の契約が突然打ち切られる。さらに2ヶ月後の1957年10月には、外部から持ち込まれたサルモネラ菌が瞬く間にマウスに広がり、1958年10月に6,000匹、翌1959年9月にはさらに5,000匹のマウスを殺処分せざるを得なくなる。それでも感染は食い止められず、瑞穂町の施設は間もなく全廃・閉鎖に追い込まれる。

わずかに救い出された健康な種親は隔離され、達次が『最後の牙城』と覚悟して青山の自宅に建てた建坪7.5坪ばかりの飼育舎に緊急避難させた。同時にマウスを量産するための新たな場所探しが始まり、1959年7月に群馬県大泉町に新しい飼育舎が建てられた。一方のラットもサルモネラ感染を避けるため、飼育舎の完成と同時に大泉町に送られる。 だがその年の12月、今度は大泉町のラットの飼育舎一棟が火災で焼失する。

窮状を救った固形飼料

実験動物の飼育販売どころでなく、実中研の存続さえ危ぶまれた窮状を救ったのが、固形飼料である。法人化された1957年以降、固形飼料の製造販売は順調に伸び、当初の供給量が月産5トンだったのに対し、1960年には月産8トンを超すまでになっている。また販売収入についても実験動物が1957年に228万円だったのに対し、固形飼料は347万円あり、その後も固形飼料の販売収入が実験動物の販売収入を大きくリードする時代が続く。

飼料製造のために、野村達次が浅草で購入したタイプの石鹸製造機。写真は1912年当時、実際に石鹸を製造している現場の様子。
(写真提供:花王株式会社)
SPF動物生産に向けて

SPFラット(SD系統)
1958年にパリで開かれた第一回国際実験動物会議に出席した安東博士は、SPF動物(Specific Pathogen-Free Animals)の本格的な生産が、米英連携で始まろうとしていることを知り、実中研でもSPF動物の実現と供給を目指そうと考える。しかしそのためには、ある程度まとまった資金を投入して、厳重に衛生管理を行える施設を建設する必要がある。ところが当時の実中研には金がなかった。
そんな折、米国国立保健研究機構(NIH: National Institutes of Health)が資金援助を申し出てくれ、1959年から向こう4カ年で合計4,270万円の援助をしてくれることになる。実中研は国内でも科学技術省に働きかけ、1962年までに合計3,012万円の補助を受けられるようになる。さらに財界に対しては総額1億円を目標とした寄付金の募集を行った。だがこちらは1964年の時点になっても8,180万円しか募金が集まらなかった。
1960年から1965年まで足掛け5年の歳月と1.9億円の資金を費やした新施設の建設プロジェクトが動き出す。用地は2か所。一つは当時本部があった東京目黒の100坪(約326平方メートル)の土地と、もう一つは新しく購入した川崎市野川の1,130坪(約3,730平方メートル)の土地である。

実中研初のSPF施設

1961年6月、最初のSPF施設が目黒に完成する。鉄筋コンクリートの2階建て、円形の斬新なデザインで、2階部分の右側が滅菌・消毒エリア、左側が無菌エリアからなり、総床面積は118坪(約390平方メートル)におよんだ。ビニール膜材で外部と隔離(アイソレート)された無菌室は、微生物の侵入を完全にシャットアウトし、送り込まれる空気も滅菌された。さらに室内で作業する人間や、中に持ち込まれる器具・水・飼料なども、搬入前にすべて消毒・滅菌された。 ここで人工飼育された仔マウスは、ある程度成長したところでSPF環境のビニール・アイソレーターに移され、特定の細菌が人工的に定着させられ、SPFマウスになったのである。

目黒に完成した斬新なデザインのSPF施設とその内部の間取り
野川に出来たSPF生産施設

川崎市野川のSPF生産施設
1962年5月に川崎市野川に完成したSPF生産施設では、SPFマウスの生産と飼育を目指した。ところがこちらは難航する。というのも出生時の体重がわずか1.5グラムほどの仔マウスを、うまく母マウスの子宮から摘出して蘇生できなかったからである。種親がいなければSPFマウスの生産体制は確立できない。そこで急きょ、種親となる無菌マウスが40匹ほど米国から輸入された。
その後、無菌動物については、マウスの約10倍の体重があるラットは、マウスよりずっと扱いやすいため人工哺育に成功し、マウスより一足先に無菌飼育技術が確立している。

3)発展
年代 事項
1963年 SPFマウス供給開始。
秩父宮妃殿下、野川支所ご見学。
1964年 SPF動物の飼料・環境統御および微生物検査法を確立。
SPFマウス月産2万匹達成。
SPFラット供給開始。
安東洪次常務理事長、紫綬褒章授章。
飼料月産60トン達成。
1965年 生産供給部門を日本クレア株式会社として分離独立させる。
野村達次、第1回小嶋三郎記念賞受賞。
1965年~1970年 米国アーマー社との共同研究。
1966年 無菌動物の繁殖・飼育成功。
医学研究部門設立。
NIH-ミシガン大学との共同研究

実験動物と固形飼料の生産販売が軌道に乗る1963年頃から、実中研の研究開発活動は一段と活発になる。そして1966年には医学研究部門を設立し、ヒトの医学発展に貢献する前臨床研究分野で様々な研究活動を展開するまでに発展する。。

日本クレア社の設立

野川のSPF生産施設の完成により実験動物と固形飼料の生産量が飛躍的に拡大し、1963年の供給量はマウス15万匹、ラット12万匹、固形飼料が410トン、翌1964年の供給量はそれぞれ25万匹、15万匹、543トンに達している。同時に実中研の財政状態も大幅に改善し、1964年には1.8億円の収入を計上。うち収益部門が1.4億円を、非営利部門の収益が約3,600万円に達し、剰余金の合計金額は700万円近くになった。 しかし、財団法人は本来非営利の公益法人でなくてはならない。そこで実中研の本体事業から収益事業が切り離され、1965年2月に日本クレアが設立される。 なおクレアという名は、当時の実中研の英語名:Central Laboratories for Experimental Animalsの頭文字を組み合わせて作られた。

日本クレアのロゴマーク
サリドマイド事件

1960年代後半に実中研が飛躍的に発展した背景には、皮肉にもサリドマイド事件という痛ましい社会問題があった。サリドマイドは1957年に西ドイツの製薬会社から発売された催眠剤で、妊娠初期に服用した妊婦から腕のない奇形児が多く生まれた。日本では発売開始の1958年から製造中止になる1963年までの5年間で、936人のサリドマイド児が生まれている。このサリドマイド薬禍により、薬害が本人だけに留まらず胎児にまでおよぶ可能性があることが、世界で初めてわかった。そのため厚生省は1964年4月、新薬の許認可申請を行う場合、適切な動物実験を行ったことを証明する資料の提示を義務付けた。それに呼応した製薬会社は各社一斉に自前の動物実験施設を整え、高品質の実験動物を大量に求めたため、実中研への注文も飛躍的に伸びたのである

柳田博士と医学研究部門の設立

野川に完成した研究棟
実中研の発展と共に、本格的な研究体制を整えようとする動きが出てくる。そこでミシガン大学で薬物依存と精神薬理を学び、「薬物への願望」を測定できる装置を開発して世界的な注目を浴びていた柳田知司博士を迎え入れ、1966年に医学研究部門を設立する。柳田博士は米国の各大学との共同研究や海外の製薬会社等からの委託研究、さらに世界保健衛生機構との長期共同研究も積極的に進める。そして1968年に研究棟が野川に建設されると、医学研究部門は一層独立性の高い医学研究所となり、翌1969年からは生殖生理学、薬理学、精神薬理学、病理毒性学、臨床薬理学の5部門で、研究活動に取り組むようになる。 ただし実中研が注力するエリアは、ヒトそのものを対象とする「臨床研究」ではなく、あくまでも臨床研究の前段階において実験動物を使って行うヒトの疾病の研究、すなわち「前臨床研究」である。こうした基本的なスタンスは、今日に至るまで一貫して守られていると、多くの研究者は語る。

フォード財団の長期支援

実中研はサルを研究テーマとして1966年にフォード財団に資金援助を申請し、1967年から向こう10年間で総額10万ドルもの支援を受けている。そして1972年秋からスタートした第二次契約ではニホンザルの実験動物化が予定され、奄美大島沖の枝手久島という無人島に人間や他の動物から隔離したコロニー建設することを予定した。しかしここが観光開発の対象となり、さらに石油精製基地候補となったため、この計画は一旦中断する。 フォード財団との契約終了後も、実中研は中型ザルや小型ザルに関する自主研究を継続しているが、国内は人件費も含めた物価水準が高く、生産コストがどうしても高くついた。そのためインドネシアの無人島でカニクイザルの人工繁殖がスタートする1988年まで、サル類の実験動物化の動きは停滞する。

4)挑戦
年代 事項
1967年 実中研の英語名称をCLEAからCIEA(Central Institute for Experimental Animalsに変更。
安東洪次名誉所長、勲三等瑞宝章授章。
フォード財団からの研究費支給開始(10年間で総額10万ドル)。
1969年 疾患モデル動物の研究開発を開始。
ICLAS国際実験動物アジア太平洋会議事務局設置。
川崎市野川にノトバイオート研究施設完成。
1970年 日本EDM(株)設立。
スイスのチバ・ガイギ社との共同研究。
米国シェリング社との共同研究。
国連WHOとの共同研究。
1971年 野村達次、ICLAS日本代表に就任。
1972年 野村達次、日本癌学会評議員に就任。
野村達次、ICLAS財務理事に就任。
田嶋嘉雄学術顧問、紫綬褒章授章。
斎藤宗雄技術研究員、毎日工業技術奨励賞受賞。
1973年 バイオサイエンス研究部門を設置。
1971年 野村達次、ICLAS日本代表に就任。
1974年 川崎市野川に微生物棟完成。
ナキウサギの実験動物化成功
1975年 野川の研究施設棟完成に伴い、全部門をここに集結。
ヌードマウスにおいて白血球増多現象を世界で初めて観察。
野村達次、日本医師会最高優功賞受賞。
ヌードマウス通産1万匹生産達成。
1976年 「The 2nd International Workshop on Nude Mice」東京にて開催。会長:野村達次
1977年 明仁皇太子ご来所。
1979年 ICLASモニタリングセンターに指定される。
1981年 実中研維持会員制度発足(34社)。
1982年 発生工学研究室新設。
1984年 江崎孝三郎主任研究員、科学技術庁長官賞受賞。
野村達次、紫綬褒章授章。
1985年 実験動物モニタリング棟完成。

1970年代初頭、今までの研究開発ノウハウの蓄積に基づき様々な無菌動物が作出されるようになると、今度はその品質をいかに維持継続していくかが重要課題となる。ICLASモニタリング・センターの設立は、そうした課題に応じる一つの動きだった。さらに1970年代後半以降、実中研はヒトと極めてよく似た生理機能・機構を持つ生理的モデル動物や、ヒトの病気と同様の病気を持った疾患モデル動物の研究開発にも、積極的に取り組んでいる。 なおG-CSF(Granular Cancer Stimulating Factor)は、ヒト癌の研究のためヌードマウスを研究開発していた過程で、1975年に実中研が世界で初めて発見した白血球を増殖させる因子である。一方、実中研では1960年代後半から疾患モデル動物の研究開発を始めていたが、実験動物の開発•改良の新技術としての実用化を目指して、当時は黎明期にあった発生工学にいち早く着目し、1982年に勝木元也博士(慶應義塾大学医学部)を迎い入れて発生工学研究室(兼任)を新設した。

ノトバイオートの生産

1974年に受賞した毎日工業技術奨励賞
ノトバイオートは保有している微生物がすべて明らかで、微生物の働きを解明されるという特異性がある。その他にもヒトの疾病研究に役立ついくつかの特異性があるため、1960年以降、新たなタイプの実験動物として俄然注目を浴びるようになる。 だが当時、ノトバイオートを供給できるところは、米国のチャールズ・リバー社しかなかった。さらにノトバイオートの元となる無菌動物を供給できるところも、世界的に見て非常に限られていた。そしていずれも高価で輸入費がかさむため、日本ではほとんど使えない状態だった。
一方、実中研ではかつて無菌マウスの種親の準備に失敗し、輸入に頼らざるを得なかったという経緯から、どうしても無菌動物を自己量産したいと思っていた。 こうした背景から実中研は1969年、齋藤宗雄らが無菌マウスと無菌ラット、およびノトバイオートの生産技術の開発に本格的に取りかかり、1972年には無菌マウスを月産300匹、ノトバイオートマウスを700匹、ノトバイオートラットも200匹ほど量産できる体制を確立する。同時に、ノトバイオートの検査方法から輸送方法に至る一貫したシステムも開発する。その研究成果は社会的にも高く評価され、1974年には毎日工業技術奨励賞を受賞している。

ハイブリッドアニマル

MCHラット
実験動物の遺伝的な均質性は、20代以上の近親交配を繰り返す方法や、数十匹の動物を他から完全に隔離し、飼育・繁殖させるクローズド・コロニーという方法が確立されてきた。だが近親交配による遺伝的な均質性が高まると、奇形の自然発生率も高まる。さらにクローズド・コロニーを長期間飼育管理していると、血液型の分布が逆転したり、感染症が発生しやすくなる傾向が見られた。 これらの難点を克服するため、実中研の江崎孝三郎、吉村幸夫らは1976年、ある均質化された系統の動物を、他の均質化された同じ系統の動物と交配させることで、均質性のある交雑系の動物、すなわちハイブリッドアニマルを誕生させる研究に着手している。そして1984年にはMCH(Multi-Cross Hybrid)マウスの量産を実現させ、1985年にはそれらを日本クレア社から市販するに至る。

ICLASモニタリング・センター

実中研の構内に設立された
世界初のICLASモニタリングセンター(上)
とその表札
1970年代後半になると、実験動物を販売した後の長期的な品質管理が必要だという考え方がでてくる。実中研は1978年に文部省の補助を受けて日本初の実験動物のモニタリング検査を実施し1)遺伝的形質に関する問題の精査、2)微生物的問題の精査、および3)モニタリングデータのコンピューター化の手法を模索している。これと前後して、検査によって保証する実験動物の品質項目は、国際的な共通基準として定めるべきではないかと、実中研は米国の国立保健研究機構(NIH)に提案している。この提案に応じた国際実験動物会議(ICLAS:International Council for Laboratory Animal Science)は、1979年にグローバル・スタンダードの検査を行うモニタリング・センターを、世界各地に設置するべきだという勧告を発する。そしてこの勧告に応じた実中研は、目標額2億円の新たな募金活動を1981年にスタートさせ、1986年に世界初のICLASモニタリング・センターを構内に誕生させる。

様々な生理的モデル動物の開発

ゲッチンゲン・ミニブタ
生理的モデル動物は、ヒトと極めてよく似た生理機能や生理機構を持っているため、ヒトの「モデル」として使用できる。そしてモデル動物を系統的になるべく幅広い動物種で開発すれば、薬物等の安全性評価を広汎に行える。こうした考えに基づき、1970年代後半になると、実中研はゲッチンゲン・ミニブタ(通称ミニブタG)、ナキウサギ、メキシコウサギ、スンクス(ジャコウネズミ)等、実にいろんな動物の研究開発を手掛けるようになる。

ナキウサギ
ブタに関しては、交雑関係や感染状況、取扱いやすさ等を考慮して、通常のブタ(平均300キログラム)よりはるかに小さいゲッチンゲン・ミニブタ(20~60キログラム)の実験動物化を1975年から開始した。メス8匹とオス2匹からスタートさせたこのプロジェクトは、やがて文部省や通産省の援助を受けながら東レとも共同研究を重ね、1980年にはSPF動物化、さらに1982年には百数十匹の遺伝的均質性を持つクローズド・コロニーの形成に成功している。 1984年、やはり世界に先駆けて実中研が実験動物化に成功したナキウサギは、通常使用されるカイウサギの4.5キログラムと比べて平均体重が300グラムと、はるかに小さく軽い。このため取扱いやすく、飼育管理に必要なスペースも小さく、飼料も少なく、値段が安くて済むという様々な経済的なメリットがあるため、人気の実験動物である。

メキシコウサギ
一方、1985年にこれも実中研が世界で初めて人工繁殖に成功したメキシコ原産のメキシコウサギは、絶滅危惧動物の保護育成に取り組むイギリスのジャージー財団の要請に応じて1987年に雌雄2対を寄贈する。こうしてメキシコウサギを人工繁殖させメキシコの原野に再び戻すという、同財団の遠大なプロジェクトにも貢献している。

スンクス
さらに船酔い現象を起こすモグラの仲間のスンクスも実験動物化しているが、こちらは宇宙飛行士の宇宙酔い現象や制癌剤の嘔吐現象の研究に使用されている。

疾患モデル動物の開発

1960年末頃から、ヒトの特定の病気を研究するには、同様の病気を持った動物モデルを使用して実験を行った方が良いのではないかという概念が出てくる。実中研はそうした考え方に呼応した疾患モデル動物の研究開発にも取り組んでいる。

筋ジストロフィー動物

筋ジストロフィー症は、特定の遺伝子の欠損によって起こる筋委縮症で、病気が進行すると心臓麻痺を起こし、ついには死に至る。この難病の原因究明と治療法を探るため、厚生省は1968年に日本初の筋ジストロフィー症の特別研究班(座長:沖中重雄 東京大学教授)を立ち上げる。 研究班のメンバーとなった達次には、自然界の突然変異種である筋ジストロフィー・マウスを実験動物として量産・飼育することが求められ、1970年に筋ジストロフィー・マウスを月産50匹ほど供給できる体制を整える。 これが実中研が初めて手掛けた疾患モデル動物である。さらに2年後の1972年には筋ジストロフィー・マウスのSPF化に着手し、1983年にこれを実現している。20年ほど続いたこのプロジェクトの期間中、実中研は筋ジストロフィー・チキンや筋ジストロフィー・ハムスターなども開発供与したが、最終的にヒトの筋委縮と他の動物の筋委縮とは発症のメカニズムが全く違うことが判明した。

ヌードマウス

ヌードマウス
ヌードマウスは自然界の突然変異種の免疫不全マウスで、1968年に英国のグリストが世界で初めて発見している。このマウスには胸腺がないため、通常の飼育では発育が悪く、繁殖能力も低くて短命である。ところが胸腺がないために、外から侵入してくる異物を排除する免疫機能もなく、ヒトの癌を容易に移植できることが、1969年に明らかになる。 こうした医学研究上のメリットに着目した実中研は、ヌードマウスの計画量産・飼育の研究に1973年から取り組み、翌1974年に月産300匹、1975年には年産 15,000匹の生産体制を整え、1976年には無菌動物を原種としたヌードマウスの生産方式も確立している。
同時にヌードマウスを用いた高度な組織の移植技術も編み出し、一度に何百匹ものヌードマウスを使用したヒト癌の研究や抗癌剤の効果測定等が行えるようになる。これはヌードマウスに様々なヒト癌を体系的に移植し、増殖定着化(株化)させ、株化した癌組織を再び切除して凍結保存した後、これを解凍し、再び別のヌードマウスに移植するという一連のプロセスからなる。そして実中研は400以上の異なる癌の株組織を凍結保存し、いわば癌のミニチュア専門病院のような貴重な施設を保持するようになるのである。

白血球増多現象の世界初の観察

実中研の上山義人らの研究スタッフは、ヌードマウスに取り組んでいた1975年に、白血球が突然、異常なほど増える白血球増多現象、つまりヒト癌の組織が白血球を増殖させるG-CSF因子を作り出させる現場を、世界で初めて観察する。このG-CSF因子を特定できれば白血球減少症を治療する薬も開発できることから1985年に中外製薬と提携し、研究をすすめる。そしてついに1991年、白血球減少症を治療する「ノイトロジン」という薬が、中外から世界に向けて発売されるようになる。

1991年発売されたノイトロジン
5)さらなる地平を切り拓く
年代 事項
1986年 ICLASモニタリングセンター棟稼働。
1987年 常陸宮・同妃殿下、ご来所。
重点領域研究「遺伝子導入動物(6年間)」開始。
「発生工学実験マニュアル・トランスジェニックマウスの作り方」出版
1988年 野村達次、ICLAS総会シンポジウムにおいてミュールボック記念賞受賞。ICLAS名誉会員となる。
特定奨励「実験動物モニタリング事業」開始。
第29回国際産業映画・ビデオ祭国内大会、第1回日本産業映像祭において「生命のプログラミングⅡ」が科学技術長官賞受賞 。
1989年 第30回科学技術映画祭において「生命のプログラミングI」と「生命のプログラミングII」が奨励賞受賞。
(株)前臨床医学研究所設立。
イタリア国際映画祭において「生命のプログラミングII」が金賞受賞。
1990年 アメリカのジョン•ミューア医学映画祭において「生命のプログラミングⅠ」が科学部門の金賞受賞。
1991年 ポリオマウス実験動物化を開始。
所史「六匹のマウスから」出版。
中外製薬と共同研究してきたヌードマウスの白血球増多現象をもとに、白血球減少症治療薬のノイトロジンを世界市場に送り出す。
1992年 実験動物凍結保存施設完成。
1993年 WHOがポリオマウスをポリオ根絶に活用することを決定。
1995年 ICH世界大会においてrasH2マウスを発表。新薬の発がん性評価試験の必要期間短縮と結果判定の簡便化に貢献。
2001年 米国NPO法人CAHB設立。
2002年 海外事業展開開始。
『究極の免疫不全マウス』と評されるNOGマウスの作出。
2005年 NOGマウス特許取得。
2006年 野村達次所長、理事長に就任。
「The 1st International Workshop on "Humanized Mice"」東京にて開催。会長:野村達次
2010年 脊髄損傷や心筋梗塞の再生治療に直結するマーモセットの世界一のクローズド・コロニーを、日本クレア社で維持。
2011年 公益財団法人に認定される。
川崎市川崎区殿町に新研究所を開設。

1980年代に入ると発生工学と呼ばれる新しい研究領域と方法論が誕生するが、実中研はここでも大きな役割を果たすことになる。すなわち、1987年から「文部省重点領域研究•遺伝子導入動物」が6年間という異例な長期の研究期間で実施されることになり、野村達次が領域代表者を、勝木元也博士が実務と事務局を担当することになる。研究組織は、総括班(20名)と3班(森脇班、勝木班、野村班)から構成され、延べ人数で60名余りの研究者が携わるオールジャパン体制であった。この研究班は、わが国の遺伝子改変動物の研究基盤を確立するのに大きな貢献を果たすことになった。この研究班からはいくつもの大きな成果が生まれたが、実中研関連ではアンチセンスによるミエリン形成不全マウス、高血圧マウス、癌遺伝子導入マウス(発癌性試験用rasH2マウス)など、また実中研外の班員からは、アミロイドーシスマウス(熊本大学)、ポリオ受容体導入マウス(東京都臨床医学総合研究所)など、生物機能や人疾患モデルなるマウスが作り出された。また、体外受精や胚•配偶子の凍結保存、胚の卵管移植、卵巣移植など、それまで行われていた手法を全面的に見直した結果、革新的な動物実験システムが確立された。こうした分子生物学上の快挙は、人為的な遺伝子操作を施したマウスの研究開発に弾みをつけ、小児マヒの生ワクチンの安全性評価に役立つポリオマウス、新薬の発癌性評価の新たな試験法を確立したrasH2マウス、さらに免疫機能が全くなく、エイズや白血病の研究に役立つNOGマウスの開発、といった世界的な成果を生み出すに至る。 さらに近年は脊髄損傷や心筋梗塞の再生医療に光明をあてた小型サルのマーモセットの実験動物化や、実験動物の国際標準化を目指したGALASという連携プロジェクトの一員としても、グローバルな展開を推進している。

こうして実中研は、高品質で均質な実験動物を医療の場に提供すると同時に、実験動物を使ってヒトの疾病を研究する前臨床研究分野においても、世界トップの研究開発機関としての足場を着実に固めていった。そして様々な病気の原因を解明し、医療を発展させ、人々の健康と福祉を向上させたいという基本姿勢を大切に、今も新たな地平を拓き続けているのである。

遺伝子レベルにおける取り組み

◯ポリオマウス

実中研が1991年から1999年頃にかけて精力的に取り組んだのが、ポリオマウスの開発と、それを使った小児マヒ用生ワクチンの安全性を評価・確認する検査方法の確立である。
小児マヒ(ポリオ)は、四肢が動かなくなるような重い後遺症を残す。そしてその予防接種には、弱毒化させたポリオウィルスで作られる生ワクチンが使用される。だが弱毒化が不十分だとワクチン自体がポリオの感染源になってしまうため、安全性の確認は不可欠である。 従来、この生ワクチンの安全性を確認するのにサルを使っていた。しかし個体数の減少や動物保護の観点から、サルにとって代わる実験動物が求められるようになってきた。東京都臨床医学総合研究所の野本明男博士は、ヒトのポリオ受容体遺伝子を正常な個体に導入することで、1978年に日本で初めてポリオマウスを作り出すことに成功していた。このトランスジェニックマウスを野本博士から引き継いだ実中研が日本ポリオ研究所、米国国立保健研究機構(NIH: National Institutes of Health)、世界保健機構(WHO: World Health Organization)と取り組んだのが、ポリオマウスの実験動物化である。

日経 1993年2月3日版に掲載されたポリオマウス記事の要約
遺伝子レベルにおける取り組み

ちなみに1993年、世界保健機構(WHO: World Health Organization)が主導して行われたポリオマウスとサルを使った生ワクチンの安全性評価法に関する比較テストでは、ポリオマウスの方が正確度と経済性に優れていると判断された。さらに貴重な霊長類であるサルをマウスに代替させたことも高く評価された。このため小児マヒの生ワクチンの安全性を評価・確認する際、従来のサルの使用からポリオマウス使用への移行が、1990年代中ごろからグローバルレベルで急速に進んだ。

ポリオ撲滅の状況

◯rasH2マウス

rasH2マウスは、ヒトの癌遺伝子の一つであるrasが組込まれた遺伝子導入クマウスで、文部省•重点領域研究の成果の一つとして、実中研と東海大学医学部の勝木元也教授(実中研を兼務)、木村穣博士らとの共同研究によって1989年に作り出されたものである。実中研は、この遺伝子導入マウスを引き継ぎ、1992年から実験動物化をおこなった。その開発には新薬開発の際に必ず行われる「安全性評価試験」のうち、特に「発癌性評価試験」が念頭にあった。というのも従来の評価試験では、新薬に含まれる化学物質を正常なマウスやラットに投与し続けて、癌が発生するかどうかを2年以上観察しなければならず、膨大な時間と費用がかかった。さらに癌が発生した場合でも、それはネズミの癌であってヒトの癌ではないため、ヒトに投与した際、同じように癌を発症させるのかどうかの判定が極めて難しかった。

このような問題点は長年議論されていたが、目覚ましい解決方法はなかった。だから実中研が1995年のICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use:医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議:新薬開発の審査・承認に当たって国際的な共通ガイドラインの制定を促進する場)の世界大会でrasH2マウスを発表した時、一大センセーションが巻き起こる。rasH2マウスの出現で今までの問題点が解決され、新薬の「発癌性評価試験」の結果判定が容易になり、必要な試験期間も従来の2年以上からわずか6カ月へと大幅に短縮されたからである。これがきっかけとなって、ICHも発癌性評価の試験方法を国際的な見地から全面的に見直すことになる。

その後、p53マウス、TgACマウス、XPAマウスといった遺伝子操作マウスも、米国や欧州の各研究機関から次々と発表された。だが日米欧の新薬承認に携わる各行政機関(厚労省、米国FDA、欧州CPMP)の4種のマウスの比較試験は、rasH2マウスに最高の評価を与えている。このためrasH2マウスの需要が2010年には全世界で23,000匹に到達し、FDA主導の米国においてさえ、rasH2マウスが主流になりつつある。

rasH2マウス

◯NOGマウス

NOGマウスは、正常なマウスが持っている正常な免疫機能を、人為的な操作により限りなく少なくなるよう排除した超免疫不全マウスで、これは実中研の伊藤守研究チームが世界で初めて作り出したものである。 自然界の突然変異種の免疫不全マウスには、1968年に英国のグリストが発見したヌードマウスがある。これは胸腺を欠くため、胸腺由来のT細胞がないことが免疫不全の原因となっている。その後1983年に米国で発見されたSCID(Severe Combined ImmunoDeficiency:重症の複合免疫不全症)マウスも自然界の突然変異種の免疫不全マウスだが、こちらはT細胞だけでなく骨髄由来のB細胞もない。このため、ヌードマウスよりさらに複合的で重度な免疫不全に陥っており、ヒトのリンパ球も移植できることが大きな特色だ。そしてこの特色に着目して、リンパ球に感染・増殖し、伝播するヒトエイズ疾患(HIV)の研究に使用され、SCIDマウスは世界的な注目を浴びるようになる。 実中研ではこのSCIDマウスの種親を1985年に米国から導入し、免疫機能が全くないマウスを人為的に作り出す研究に取り掛かる。 その研究プロセスにおいて伊藤チームは、NOD(Non-Obese Diabetic:痩せ型糖尿病)マウスとの掛け合わせが、さらに重度な免疫不全を起こすことを発見する。だがNOD/SCIDマウスにはまだ、免疫機能をつかさどるNK細胞がかなり残っていた。

一方、1995年頃になると遺伝子操作技術の飛躍的な進歩により、正常なマウスが備えている正常な免疫機能を、遺伝子ノックアウト技法によって人為的に潰してしまうことが可能になる。さらにどの遺伝子をノックアウトすれば免疫機能が限りなくゼロに近くなるかもわかってくる。東北大学の菅村和夫博士のグループがこの手法を利用して、NK細胞を欠損した遺伝子操作マウスを作出していた。ところがこちらはT細胞とB細胞がかなり残っていた。

【ヒト造血幹細胞を移植した後にNOGマウスで分化する造血細胞で、
赤血球と顆粒球以外は成熟血液細胞が高率に分化する

こうした状況下、菅村グループで東北大学から東京医科歯科大学に移っていた中村正孝博士が伊藤チームにアプローチをしてきた。両者が協力すれば、より完全な免疫不全マウスが作り出せるのではないかと。その共同研究の成果が、ヒトの造血幹細胞の生着率が40から70パーセントという驚異の結果を示す「究極の免疫不全マウス」のNOGマウスだ。その後、このNOGマウスを使って様々なヒト化マウスが作り出されるようになった。そして実中研では、すでに2006年には約10,000匹という世界トップのNOGマウスの計画生産体制を確立している。 とはいうものの、開発の当の責任者は、「NOGマウスは偶然の産物」、そして「我々が開発する実験動物は、ユーザーに評価されて初めて価値が出るものだ」と語る。

◯マーモセット

実中研がヒトに近いサルの実験動物化に取り組み始めたのは、1960年代のことである。そして南米原産のマーモセットを最初に手掛けたのは1973年だった。だが17匹の野生種を輸入した当時、餌のこともよくわからず、1カ月もたたないうちに全滅してしまった。それからほぼ10年かけて実験動物化に成功したものの、日本人にとってあまり馴染みがないサルだったため、長い間使われることがなかった。 しかしマーモセットは他のサル類と比べて格段と小さく、体重が200グラムから400グラムしかない。これはおよそラットと同じくらいで、扱いやすいサイズだ。加えて他のサルと違って多産で、一回の出産で2~3匹、1年に2度出産するため、1匹のメスから10年間でだいたい50匹の仔が生れる。こうした利点が着目され、2000年以降、再生医療分野で積極的に使われ出す。

現在、マーモセットが実験動物として積極的に使われているのは、脊髄損傷と心筋梗塞の再生治療の実験分野である。脊髄損傷の再生治療に関しては、交通事故などで脊髄の神経にダメージを受け、下半身がマヒしたヒトの機能を回復・再生させるため、幹細胞を移植する治療法の開発に使われている。一方、心筋梗塞の再生治療に関しては、梗塞によって損傷したヒトの心筋を、ヒトの新しい心筋細胞を移植することで再生させることを、最終目標としている。 なお実中研の関連会社の日本クレア社では、2010年時点で雌雄各500匹からなる世界一のマーモセットのクローズド・コロニーを維持している。

マーモセット

◯GALAS
(Global Alliance for Laboratory Animal Standardization)

GALASは世界各国の動物生産企業が同盟を結成して、実験用動物の標準化を進めていこうではないかということで、1998年秋に提唱された。同年、日・米・欧の4社の実験用動物生産企業と実中研が組んで、まずラットに関する標準化を進めるための契約が締結され、最初にウィスター・ハノーバー系統のラットの規格化と標準化を目指すこととなった。 さらに実中研は、今後はラットだけでなくマーモセットも含めた様々な実験用動物の国際的な標準化を、GALAS方式で展開していく意向である。

GALASのロゴ

そして、2011年夏、羽田空港に隣接する川崎市の臨海部に新たな研究施設を開設した実中研は、製薬企業や医療機器関連企業、さらに健康・食品関連企業やベンチャービジネス等と共に基礎研究と応用に励み、医療・創薬の基盤技術をベースにした新たな産業基盤技術の形成に積極的に取り組んでいく。

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